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(健康时报记者 孙欢)5月30日,根据国家药监局行政事项综合查询网站信息显示,恒瑞医药自主研发的PD-1(程序性死亡受体1)单抗注射用卡瑞利珠单抗在国内获批。

此药成为继进口的百时美施贵宝的Opdivo(欧狄沃,俗称“O药”)、默沙东的Keytruda(可瑞达,俗称“K药”),以及国产的君实生物(拓益)和信达生物(达伯舒)后,第五个在我国获批的PD-1药物,也是第三个获批可以上市的国产PD-1单抗药物。

曾因血管瘤副作用引关注

与国内多家领先研发企业相同,恒瑞早早就在PD-1布局,卡瑞利珠单抗是国内第2家提交PD-1药物临床申请的企业,但其上市可谓是一波三折。

根据CDE(国家食品药品监督管理局药品审评中心)数据,恒瑞注射用卡瑞利珠单抗最早在2018年4月23日获得受理承办,之后多次发补,最近一次受理承办时间为2019年5月16日。

而君实生物的特瑞普利单抗上市申请在2018年3月20日获承办,12月17日就批准上市了;信达生物的信迪利单抗上市申请在2018年4月19日获承办,12月27日也获得批准上市。

恒瑞PD-1获批时间之所以较长,或许与其血管瘤副作用有关。

2017年下半年,一位来自“淋巴瘤之家”微信公号的版主发文称:一些参加了恒瑞PD-1临床试验的病友,出现血管瘤症状较多,部分受试者已因此退组。

在2017年ASCO(美国临床肿瘤学会)上,一篇《Phase I study of the antiPD-1 antibody SHR-1210 in patients with advanced solid tumors》文章公布58名参加了临床试验的患者出现不良反应情况,有79.3%的受试者出现反应性毛细血管瘤症状。

但2018年CSCO(中国临床肿瘤学会)学术年会上公布了一项由北京大学肿瘤医院朱军教授和江苏省肿瘤医院冯继锋教授牵头开展的临床试验结果显示,卡瑞利珠单抗治疗复发/难治性经典霍奇金淋巴瘤(cHL)中展现出积极的有效性和安全性,其中客观有效率达到84.8%,完全缓解率达到30.3%,研究期间可观察到患者靶病灶肿瘤负荷明显减少。在安全性方面,卡瑞利珠单抗单药治疗复发/难治性 cHL 患者安全性良好,不良反应可耐受。

良好的实验结果或许是此次获批的重要因素。5月31日恒瑞医药发公告称,近日收到国家药品监督管理局核准签发的《药品注册批件》、《新药证书》,适应症为至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤。

多款PD-1药物曾被报不良反应

不过,恒瑞的单抗注射用卡瑞利珠不是唯一存在副作用的PD-1药物。虽然PD-1由于其在免疫治疗方面出色的表现,一度被称为“神药”,但同所有的药物一样,PD-1药物也有副作用,并且更引发人们关注。

Opdivo是全球第一个获批上市的PD-1免疫检查点抑制剂,近期Opdivo在日本的药品说明书上增加了不良反应项提醒。2019年5月9日,日本共同社报道,据日本厚生劳动省(PSEHB)安全司司长通知,根据上市后药物不良反应案例的积累,为引起医疗保健专业人员等的关注,Opdivo包装说明书进行了更改,在“临床显示不良反应”项目中增加了“垂体功能障碍(CTCAE 4级以上或皮质醇小于4.0μg/dL的严重病例)”的描述。

报道称已有11例垂体功能障碍与Opdivo存在因果关系,包括3例黑色素瘤和8例非小细胞肺癌患者。对此,Opdivo在日本的所有者小野制药株式会社(ONO)在5月10日发表声明回应了这一事件,“尽管Opdivo导致该事件的机制尚不清楚,但ONO认为由于其增强免疫应答的作用,不能排除Opdivo使用引起该事件的可能性。”然而在我国,截至目前,在国家药监局所批准的适应症范围内,未获悉类似潜在不良事件。

记者了解到,临床上我国也有患者因使用PD-1药物Keytruda出现不良反应的情况。61岁的王瑞(化名)在2017年7月被确诊为真皮内转移型黑色素瘤,左侧髂窝淋巴结转移。2018年10月,王瑞在上海敦复医院进行了帕博丽珠单抗(Keytruda)注射液免疫治疗,然而在11个周期的治疗后,2019年5月9日,王瑞突发全身皮疹还伴有瘙痒,被医生诊断为因免疫治疗引起的严重皮疹,不良反应四级,全身覆盖面积达到了70%。随后医院对其进行了停药,同时运用规范化激素冲击治疗,3天后王瑞的皮疹出现明显消退,情况逐渐好转,但最终医生给出永久停用帕博丽珠单抗的建议。

解放军总医院第七医学中心肿瘤科副主任医师张宏艳解释,PD-1抗体进入人体后会激发自身免疫反应,而自身免疫激发会对不同组织或器官有一定影响,PD-1类药物已在国内上市并用于临床,总体不良反应发生率低于传统化疗,化疗常表现为恶心、呕吐、脱发等,而PD-1类不良反应可表现在全身各个器官系统,其发生时间与传统治疗也不同,往往发生在治疗的4~6周以后,最常见的不良反应是皮疹、瘙痒、肠炎、甲功异常等,各家药厂生产的PD-1类药物副作用也不尽相同。

张宏艳提示,国内外已有指南推荐预防和治疗肿瘤免疫药物不良反应。指南要求,在使用PD-1药物对患者进行治疗时,全面了解患者的病史,包括过敏史和家族史,做好免疫反应相关不良反应的基线评估、早期识别、正确评估和及时处理都尤为重要。同时警惕PD-1类药物在未来可能会出现的新不良反应,也是其在未来应用过程中需要密切关注的部分。

(责任编辑:步雯)

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